310 sehemu ya kemikali ya neli ya kapilari ya chuma cha pua, Jukumu la muundo wa dystrophin glycoprotein katika upitishaji wa mitambo ya seli za misuli.

Asante kwa kutembelea Nature.com.Unatumia toleo la kivinjari lenye uwezo mdogo wa kutumia CSS.Kwa matumizi bora zaidi, tunapendekeza utumie kivinjari kilichosasishwa (au uzime Hali ya Upatanifu katika Internet Explorer).Kwa kuongeza, ili kuhakikisha usaidizi unaoendelea, tunaonyesha tovuti bila mitindo na JavaScript.
Vitelezi vinavyoonyesha makala tatu kwa kila slaidi.Tumia vitufe vya nyuma na vinavyofuata ili kusogeza kwenye slaidi, au vitufe vya kidhibiti cha slaidi mwishoni ili kusogea kwenye kila slaidi.

Wasambazaji wa neli 310 za chuma cha pua cha kapilari

Dystrophin ni protini kuu ya tata ya dystrophin-glycoprotein (DGC) katika misuli ya mifupa na cardiomyocytes.Dystrophin hufunga saitoskeletoni ya actin kwenye tumbo la nje ya seli (ECM).Kupasuka kwa muunganisho kati ya tumbo la ziada na cytoskeleton ya ndani ya seli kunaweza kuwa na matokeo mabaya kwa homeostasis ya seli za misuli ya mifupa, na kusababisha idadi ya dystrophies ya misuli.Kwa kuongezea, upotezaji wa utendaji kazi wa DGCs husababisha kupanuka kwa moyo na kifo cha mapema.Dystrophin hufanya kama chemchemi ya molekuli na DHA ina jukumu muhimu katika kudumisha uadilifu wa sarcolemma.Zaidi ya hayo, ushahidi unaongezeka unaounganisha DGC na uwekaji ishara wa kiufundi, ingawa jukumu hili bado linaeleweka vibaya.Makala haya ya ukaguzi yanalenga kutoa mwonekano wa kisasa wa DGC na jukumu lao katika ubadilishanaji wa mitambo.Kwanza tunajadili uhusiano changamano kati ya mechanics ya seli za misuli na utendakazi, na kisha kukagua utafiti wa hivi karibuni juu ya jukumu la tata ya dystrophin glycoprotein katika mechanotransduction na matengenezo ya uadilifu wa biomechanical ya seli ya misuli.Hatimaye, tunakagua vichapo vya sasa ili kuelewa jinsi uwekaji ishara wa DGC unavyoingiliana na njia za uwekaji ishara ili kuangazia pointi zinazowezekana za uingiliaji kati za siku zijazo, kwa kuzingatia hasa ugonjwa wa moyo.
Seli ziko katika mawasiliano ya mara kwa mara na mazingira yao madogo, na mazungumzo ya njia mbili kati yao ni muhimu kwa tafsiri na ujumuishaji wa habari za kibaolojia.Biomechanics hudhibiti matukio muhimu yanayofuata (kwa mfano, upangaji upya wa cytoskeletal) kwa kudhibiti phenotype ya jumla ya seli katika nafasi na wakati.Kiini cha mchakato huu katika cardiomyocytes ni eneo la gharama, eneo ambalo sarcolemma inaunganishwa na sarcomere inayojumuisha complexes ya integrin-talin-vinculin na dystrophin-glycoprotein (DGC).Zikiwa zimeambatishwa kwenye saitoskeletoni ya ndani ya seli, miunganisho hii ya pekee ya kuzingatia (FAs) hueneza msururu wa mabadiliko ya seli ya kibiomekenika na ya kibiokemikali ambayo hudhibiti upambanuzi, kuenea, oganogenesis, uhamaji, kuendelea kwa ugonjwa na zaidi.Ubadilishaji wa nguvu za kibayolojia kuwa mabadiliko ya kibiokemikali na/au (epi) ya kijeni hujulikana kama mechanotransduction1.
Kipokezi cha 2 cha transmembrane cha integrin kimejulikana kwa muda mrefu kushikilia matriki ya ziada katika seli na kupatanisha uashiriaji wa ndani na nje.Sambamba na integrins, DGC hufunga ECM kwa cytoskeleton, na kuanzisha kiungo muhimu kati ya nje na ndani ya seli3.Dystrophin ya urefu kamili (Dp427) inaonyeshwa hasa katika misuli ya moyo na mifupa, lakini pia inaonekana katika tishu za mfumo mkuu wa neva, ikiwa ni pamoja na retina na Purkinje tishu4.Mabadiliko katika integrins na DGC yanadhaniwa kuwa sababu za dystrophy ya misuli na maendeleo ya moyo dilated cardiomyopathy (DCM) (Jedwali 1)5,6.Hasa, mabadiliko ya DMD yanayosimba DGC ya protini ya dystrophin husababisha ugonjwa wa kuharibika kwa misuli ya Duchenne (DMD)7.DGC inaundwa na viangama kadhaa vikiwemo α- na β-dystroglycan (α/β-DG), sarcoglycan-sarcospan, syntrophin, na dystrophin8.
Dystrophin ni protini ya cytoskeletal iliyosimbwa na DMD (Xp21.1-Xp22) ambayo ina jukumu kuu katika kudumisha DGC.DGC hudumisha uadilifu wa sarcolemma, utando wa plasma wa tishu za misuli iliyopigwa.Dystrophin inapunguza zaidi uharibifu unaosababishwa na kubana kwa kufanya kazi kama chemchemi ya molekuli na kiunzi cha molekuli9,10.Dystrophin ya urefu kamili ina uzito wa molekuli ya 427 kDa, hata hivyo, kutokana na waendelezaji wengi wa ndani katika DMD, kuna isoform kadhaa za asili zilizopunguzwa, ikiwa ni pamoja na Dp7111.
Protini za ziada zimeonyeshwa kuwa za ndani kwa dystrophin, ikiwa ni pamoja na mechanotransducers ya kweli kama vile nitriki ya nitriki synthase ya nitriki (nNOS), protini inayohusishwa na Ndiyo (YAP), na caveolin-3, hivyo kuwakilisha vipengele muhimu vya uashiriaji wa seli.Michanganyiko 12, 13, 14. Mbali na kushikamana, utaratibu wa seli unaohusishwa na mwingiliano kati ya seli na tumbo, iliyoundwa na integrins na malengo yao ya chini ya mkondo, tata hizi mbili zinawakilisha kiolesura kati ya "ndani" na "nje" ya seli. .Kulinda mshikamano huu wa msingi dhidi ya uharibifu usio wa kawaida ni muhimu kwa tabia ya seli na maisha.Kwa kuongeza, data inasaidia kwamba dystrophin ni moduli ya njia za ioni za mechanosensitive, ikiwa ni pamoja na njia zilizoamilishwa na kunyoosha, hasa njia za L-aina ya Ca2+ na njia 15 za TRPC.
Ingawa dystrophin ni muhimu kwa utendakazi wa homeostatic wa seli za misuli iliyopigwa, mbinu sahihi za kuunga mkono hazieleweki, hasa jukumu la dystrophin na uwezo wake wa kutenda kama mechanosensor na mlinzi wa mitambo.Kutokana na upotevu wa dystrophin, maswali kadhaa ambayo hayajajibiwa yametokea, ikiwa ni pamoja na: je, protini zisizo na mitambo kama vile YAP na AMPK zimeelekezwa kwenye sarcolemma;Je, kuna mseto na integrins, hali ambazo zinaweza kusababisha mechanotransduction isiyo ya kawaida?Vipengele hivi vyote vinaweza kuchangia kwa hali mbaya ya DCM inayoonekana kwa wagonjwa walio na DMD.
Kwa kuongeza, ushirikiano wa mabadiliko katika biomechanics ya seli na phenotype ya jumla ya DMD ina athari muhimu za kliniki.DMD ni dystrophy ya misuli iliyounganishwa na X inayoathiri wanaume 1:3500–5000, inayojulikana kwa kupoteza uhamaji mapema (Biomechanics ya kupoteza dystrophin haijaelezewa kikamilifu, na hapa tunapitia ushahidi unaounga mkono wazo kwamba dystrophin ina jukumu la mechanoprotective, yaani kudumisha uadilifu wa sarcolemma, na ni muhimu katika mechanotransduction.Kwa kuongezea, tulipitia ushahidi unaopendekeza mazungumzo muhimu yaliyo na viambatanisho, haswa kuunganisha laminin α7β1D katika seli za misuli iliyopigwa.
Uingizaji na ufutaji unawajibika kwa idadi kubwa ya mabadiliko katika DMD, huku 72% ya mabadiliko yanasababishwa na mabadiliko hayo19.Kliniki, DMD hujidhihirisha katika utoto (≤miaka 5) na shinikizo la damu, ishara chanya ya Gower, kuchelewa kwa mabadiliko yanayohusiana na umri, udumavu wa kiakili, na kudhoofika kwa misuli ya mifupa.Matatizo ya kupumua kihistoria yamekuwa sababu kuu ya kifo kwa wagonjwa wa DMD, lakini uboreshaji wa huduma za usaidizi (corticosteroids, shinikizo la hewa linaloendelea) umeongeza muda wa kuishi kwa wagonjwa hawa, na umri wa wastani wa wagonjwa wa DMD waliozaliwa baada ya 1990 ni miaka 28.1 20 ,21 ..Hata hivyo, kadri maisha ya mgonjwa yanavyoongezeka, ubashiri wa DCM inayoendelea ni mbaya zaidi ikilinganishwa na magonjwa mengine ya moyo16, na kusababisha kushindwa kwa moyo kwa hatua ya mwisho, ambayo kwa sasa ndiyo sababu kuu ya kifo, ikichukua takriban 50% ya vifo vya DMD17,18.
DCM inayoendelea ina sifa ya kuongezeka kwa upanuzi na utiifu wa ventrikali ya kushoto, kukonda kwa ventrikali, kuongezeka kwa upenyezaji wa nyuzinyuzi, kupungua kwa utendaji wa sistoli, na kuongezeka kwa mzunguko wa arrhythmias.Kiwango cha DCM kwa wagonjwa walio na DMD ni karibu kila mahali katika ujana wa marehemu (umri wa 90% hadi 18), lakini kinapatikana katika takriban 59% ya wagonjwa na miaka 10 ya umri8,22.Kushughulikia suala hili ni muhimu kwani sehemu ya kutoa ventrikali ya kushoto imekuwa ikipungua kwa kasi kwa kiwango cha 1.6% kwa mwaka23.
Arrhythmias ya moyo ni ya kawaida kwa wagonjwa walio na DMD, haswa sinus tachycardia na tachycardia ya ventrikali, na ndio sababu ya kifo cha ghafla cha moyo22.Arrhythmias ni matokeo ya kupenyeza kwa fibrofatty, hasa katika ventrikali ya kushoto ya chini ya basali, ambayo huharibu mzunguko wa kurudi pamoja na [Ca2+]i kutofanya kazi vizuri na kutofanya kazi kwa njia ya ioni24,25.Utambuzi wa wasilisho la kiafya la moyo ni muhimu, kwani mikakati ya matibabu ya mapema inaweza kuchelewesha kuanza kwa DCM kali.
Umuhimu wa kutibu ugonjwa wa moyo na ugonjwa wa misuli ya mifupa unaonyeshwa katika utafiti wa kuvutia ambao ulitumia mfano wa panya wa DMD unaoitwa mdx26 kujifunza madhara ya kuboresha tishu za misuli ya mifupa bila kushughulikia matatizo ya msingi ya moyo yaliyopo katika DMD.Hapa, waandishi walionyesha ongezeko la paradoxical la 5 la dysfunction ya moyo baada ya uboreshaji wa misuli ya mifupa, na panya walikuwa na upungufu mkubwa wa sehemu ya ejection26.Utendakazi ulioboreshwa wa misuli ya mifupa huruhusu shughuli za juu za mwili kuweka mkazo zaidi kwenye myocardiamu, na kuifanya iwe rahisi kuathiriwa na shida ya jumla.Hii inaonyesha umuhimu wa kutibu wagonjwa wa DMD kwa ujumla na tahadhari dhidi ya tiba ya misuli ya mifupa pekee.
DGCs hufanya kazi kadhaa za ziada, ambazo ni, kutoa utulivu wa kimuundo kwa sarcolemma, kuwa jukwaa la molekuli ambalo hufanya kama kiungo cha kuashiria, kudhibiti njia za ioni za mechanosensitive, msingi wa mechanotransduction ya gharama, na kushiriki katika uhamisho wa nguvu ya upande katika eneo la mbavu (Mchoro 1b)..Dystrophin ina jukumu kuu katika uwezo huu, na kutokana na kuwepo kwa waendelezaji wengi wa ndani, kuna isoforms kadhaa tofauti, kila mmoja akiwa na jukumu tofauti katika tishu tofauti.Usemi tofauti wa tishu za isoforms tofauti za dystrophin huunga mkono wazo kwamba kila isoform ina jukumu tofauti.Kwa mfano, tishu za moyo zinaonyesha urefu kamili (Dp427m) pamoja na isoform fupi ya Dp71m ya dystrophin, wakati tishu za mifupa huonyesha tu ya kwanza kati ya hizo mbili.Uchunguzi wa jukumu la kila aina ndogo inaweza kufunua sio tu kazi yake ya kisaikolojia, lakini pia pathogenesis ya dystrophy ya misuli.
Uwakilishi wa kimkakati wa dystrophin ya urefu kamili (Dp427m) na isoform ndogo zaidi, iliyopunguzwa ya Dp71.Dystrophin ina marudio 24 ya spectrin ikitenganishwa na vitanzi vinne, pamoja na kikoa kinachofunga actin (ABD), kikoa chenye utajiri wa cysteine ​​(CR), na C-terminus (CT).Washirika muhimu wanaofunga wametambuliwa, ikiwa ni pamoja na microtubules (MTs) na sarcolemma.Kuna isoform nyingi za Dp71, Dp71m inarejelea tishu za misuli na Dp71b inarejelea isoform ya tishu ya neva.Hasa, Dp71f inarejelea isoform ya cytoplasmic ya niuroni.b Dystrophin-glycoprotein complex (DHA) iko katika sarcolemma kwa ujumla.Nguvu za biomechanical hubadilisha kati ya ECM na F-actin.Kumbuka uwezekano wa mazungumzo kati ya DGC na ushikamano wa integrin, Dp71 inaweza kuwa na jukumu katika ushikamano wa kulenga.Imeundwa na Biorender.com.
DMD ndio ugonjwa wa kawaida wa dystrophy ya misuli na husababishwa na mabadiliko katika DMD.Hata hivyo, ili kufahamu kikamilifu uelewa wetu wa sasa wa jukumu la anti-dystrophin, ni muhimu kuiweka katika muktadha wa DGC kwa ujumla.Kwa hivyo, protini zingine zinazojumuishwa zitaelezewa kwa ufupi.Utungaji wa protini wa DGC ulianza kujifunza mwishoni mwa miaka ya 1980, kwa kuzingatia hasa dystrophin.Koenig27,28, Hoffman29 na Ervasti30 walifanya ugunduzi muhimu kwa kutambua dystrophin, protini ya 427 kDa katika misuli iliyopigwa31.
Baadaye, viangama vingine vilionyeshwa kuhusishwa na dystrophin, ikijumuisha sarcoglycan, transsyn, dystrophin subcomplex, dysbrevin, na syntrophins8, ambazo kwa pamoja zinaunda muundo wa sasa wa DGC.Sehemu hii kwanza itasambaza ushahidi wa jukumu la DGC katika mtazamo wa kikanusi huku ikichunguza vipengele mahususi kwa undani.
Isoform ya urefu kamili ya dystrophin iliyopo kwenye tishu za misuli iliyopigwa ni Dp427m (mfano “m” kwa misuli kuitofautisha na ubongo) na ni protini kubwa yenye umbo la fimbo yenye vikoa vinne vya utendaji vilivyo chini ya sarcolemma ya cardiomyocyte, hasa katika eneo la gharama. 29, 32. Dp427m, iliyosimbwa na jeni ya DMD kwenye Xp21.1, ina exoni 79 zinazozalishwa kwa megabase 2.2 na hivyo ndiyo jeni kubwa zaidi katika genome8 yetu.
Waendelezaji kadhaa wa ndani katika DMD huzalisha isoform nyingi za dystrophin zilizopunguzwa, ambazo baadhi ni maalum za tishu.Ikilinganishwa na Dp427m, Dp71m imepunguzwa kwa kiasi kikubwa na haina kikoa cha kurudia spectrin au kikoa cha N-terminal ABD.Hata hivyo, Dp71m huhifadhi muundo wa kufunga C-terminal.Katika cardiomyocytes, jukumu la Dp71m haliko wazi, lakini imeonyeshwa kuwekwa kwenye neli za T, na kupendekeza kuwa inaweza kusaidia kudhibiti uunganishaji wa msisimko-33,34,35.Kwa ufahamu wetu, ugunduzi wa hivi karibuni wa Dp71m katika tishu za moyo umepokea uangalifu mdogo, lakini tafiti zingine zinaonyesha kuwa inahusishwa na njia za ioni zilizoamilishwa, na Masubuchi alipendekeza kuwa inaweza kuwa na jukumu katika udhibiti wa nNOS33., 36. Kwa kufanya hivyo, Dp71 imepata tahadhari kubwa katika neurophysiology na utafiti wa platelet, maeneo ambayo yanaweza kutoa ufahamu wa jukumu katika cardiomyocytes37,38,39.
Katika tishu za neva, isoform ya Dp71b inaonyeshwa kwa kiasi kikubwa, na isoform 14 zimeripotiwa38.Ufutaji wa Dp71b, kidhibiti muhimu cha njia za potasiamu ya aquaporin 4 na Kir4.1 katika mfumo mkuu wa neva, umeonyeshwa kubadilisha upenyezaji wa kizuizi cha damu-ubongo40.Kwa kuzingatia jukumu la Dp71b katika udhibiti wa chaneli ya ioni, Dp71m inaweza kuchukua jukumu sawa katika cardiomyocytes.
Uwepo wa DGC katika ganglia ya gharama huonyesha mara moja jukumu katika ubadilishanaji wa mechano, na kwa hakika imeonyeshwa kushirikiana na integrin-talin-vinculin complexes 41.Zaidi ya hayo, kwa kuzingatia kwamba sehemu ya gharama ni lengo la mechanotransduction ya transverse, ujanibishaji wa Dp427m hapa unaonyesha jukumu lake katika kulinda seli kutokana na uharibifu unaosababishwa na kubana.Zaidi ya hayo, Dp427m huingiliana na actin na cytoskeleton ya mikrotubuli, na hivyo kukamilisha muunganisho kati ya mazingira ya ndani ya seli na tumbo la nje ya seli.
N-terminus iliyo na kikoa 1 cha kumfunga actin (ABD1) ina vikoa viwili vya homolojia ya utulivu (CH) ambayo inahitajika kwa kuingiliana na F-actin na kushikilia isoform ya γ-actin kwenye sarcolemma42,43.Dystrophin inaweza kuchangia mnato wa jumla wa cardiomyocytes kwa kushikamana na cytoskeleton ya subsarcolemmal, na ujanibishaji wake katika ganglia ya gharama inasaidia ushiriki wake katika mechanotransduction pamoja na mechanoprotection44,45.
Kikoa kikuu cha kati kina protini 24 za kurudia kama spectrin, ambayo kila moja ni takriban mabaki 100 ya asidi ya amino kwa urefu.Marudio ya spectrin yameingiliwa na vikoa vinne vya bawaba, na kutoa unyumbufu wa protini na kiwango cha juu cha upanuzi.Marudio ya spectrin ya Dystrophin yanaweza kujitokeza ndani ya safu ya kisaikolojia ya nguvu (15-30 pN) inayoanzia nm 21 hadi 84 nm, nguvu zinazoweza kufikiwa kwa upunguzaji wa myosin 46 .Vipengele hivi vya kikoa cha marudio ya spectrin huruhusu dystrophin kufanya kazi kama kifyonzaji cha mshtuko wa molekuli.
Fimbo ya kati ya Dp427m inahakikisha ujanibishaji wake katika sarcolemma, hasa, kwa njia ya mwingiliano wa hydrophobic na umeme na phosphatidylserine 47,48.Inashangaza, msingi wa kati wa dystrophin huingiliana tofauti na phospholipids ya sarcolemma katika tishu za mifupa na moyo, ikiwezekana kutafakari mifumo tofauti ya spring.muhimu, wakati misuli ya mifupa pia inahusishwa na R10-R1249.
Kufunga kwa saitoskeletoni ya γ-actin kunahitaji spectrin ya ABD2 kurudia eneo la 11–17, ambalo lina mabaki ya kimsingi ya asidi ya amino na hutofautiana na kikoa cha CH kinachofunga F-actin.Microtubules huingiliana moja kwa moja na kikoa cha msingi cha dystrophin, mwingiliano huu unahitaji mabaki ya spectrin kurudia 4-15 na 20-23, na uwepo wa ankyrin B inahitajika ili kuzuia malezi ya microtubules kwenye tovuti hii.Mirija haipo 50,51,52.Pengo kati ya mikrotubuli na dystrophin imeonyeshwa kuzidisha ugonjwa wa DMD kwa kuongeza spishi tendaji za oksijeni (X-ROS).
Kikoa cha CR kupitia ankyrin B ni nanga nyingine ya sarcolemmal phospholipids52.Ankyrin-B na ankyrin-G zinahitajika kwa ujanibishaji wa mbavu za dystrophin/DGC, na kutokuwepo kwao husababisha muundo wa sarcolemmal ulioenea wa DGC52.
Kikoa cha CR kina kikoa kinachofungamana na WW ambacho huingiliana moja kwa moja na motifu inayofunga PPxY ya β-DG.Kwa kushikamana na tata ya dystrophin-glycan, dystrophin hukamilisha kiungo kati ya ndani na nje ya seli54.Uunganisho huu ni muhimu kwa misuli iliyopigwa, kama inavyothibitishwa na ukweli kwamba usumbufu wa uhusiano kati ya ECM na mambo ya ndani ya seli husababisha dystrophy ya misuli ya maisha.
Hatimaye, kikoa cha CT ni eneo lililohifadhiwa sana ambalo huunda helix iliyoviringika na ni muhimu kwa kuunganisha kwa α-dystrobrevin na α1-,β1-syntrophins55,56.α-dystrobrevin hufunga kwenye kikoa cha CT cha dystrophin na hutoa upinzani wa ziada kwa dystrophin katika sarcolemma57.
Wakati wa ukuaji wa kiinitete na fetasi, Utrophin huonyeshwa sana katika tishu mbalimbali, ikiwa ni pamoja na seli za mwisho, tishu za neva, na tishu za misuli iliyopigwa58.Utrophin inaonyeshwa na UTRN iliyoko kwenye kromosomu 6q na ni mfumo wa kiotologi wa dystrophin wenye homolojia ya protini 80%.Wakati wa ukuaji, utrophin huwekwa ndani ya sarcolemma lakini hukandamizwa sana katika tishu za misuli iliyopigwa baada ya kuzaa, ambapo nafasi yake inabadilishwa na dystrophin.Baada ya kuzaliwa, ujanibishaji wa utrophin ni mdogo kwa tendons na makutano ya neuromuscular ya misuli ya mifupa58,59.
Washirika wanaofunga Utrophin kwa upana wanafanana na wale wa dystrophins, ingawa baadhi ya tofauti kuu zimeelezwa.Kwa mfano, dystrophin huingiliana na β-DG kupitia kikoa chake cha WW, ambacho kimeimarishwa na kikoa cha ZZ (kinachoitwa kwa uwezo wake wa kufunga ioni mbili za zinki) ndani ya eneo lake la CT, ambapo mabaki ya asidi ya cysteic 3307-3354 ni muhimu sana kwa mwingiliano huu60 ., 61. Utrophin pia hufunga kwa β-DG kupitia kikoa cha WW/ZZ, lakini mabaki halisi yanayounga mkono mwingiliano huu yanatofautiana na mabaki ya dystrophin (3307-3345 katika dystrophin na 3064-3102 katika utrophin) 60,61.Muhimu zaidi, kumfunga kwa utrophin kwa β-DG ilikuwa takriban mara 2 chini ikilinganishwa na dystrophin 61. Dystrophin imeripotiwa kushikamana na F-actin kupitia spectrin kurudia 11-17, wakati tovuti zinazofanana katika utrophin haziwezi kushikamana na F-actin, hata saa. viwango vya juu, lakini vinaweza kuingiliana kupitia vikoa vyao vya CH.Hatua 62,63,64.Hatimaye, tofauti na dystrophin, utrophin haiwezi kushikamana na microtubules51.
Kibiomechanical, marudio ya spectrin ya utrophin yana muundo tofauti unaojitokeza ikilinganishwa na dystrophin65.Utrophin-spectrin hurudia kutumwa kwa nguvu za juu, sawa na titin lakini si dystrophin65.Hii inalingana na ujanibishaji wake na jukumu lake katika usambazaji wa nguvu nyumbufu isiyobadilika kwenye makutano ya kano, lakini inaweza kufanya utrophin isifae vizuri kufanya kazi kama chemchemi ya molekuli katika nguvu za kuakibisha zinazochochewa na mkato 65 .Kwa pamoja, data hizi zinapendekeza kwamba uwezo wa kubadilisha mbinu na uchanganuzi wa mechanobuffer unaweza kubadilishwa kukiwa na usemi wa kupita kiasi wa utrophin, hasa kutokana na washirika/mbinu tofauti zinazofunga, hata hivyo hii inahitaji utafiti zaidi wa majaribio.
Kwa mtazamo wa utendaji, ukweli kwamba utrophin inaaminika kuwa na athari sawa na dystrophin inafanya kuwa lengo linalowezekana la matibabu kwa DMD66,67.Kwa hakika, baadhi ya wagonjwa wa DMD wameonyeshwa overexpress utrophin, labda kama utaratibu wa fidia, na phenotype imerejeshwa kwa ufanisi katika mfano wa panya na utrophin overexpression 68.Ingawa uboreshaji wa utrophin ni mkakati unaowezekana wa matibabu, kuzingatia tofauti rasmi na ya utendaji kati ya utrophin na dystrophin na manufaa ya kushawishi udhihirisho huu wa kupita kiasi na ujanibishaji sahihi kwenye sarcolemma hufanya mkakati wa muda mrefu wa utrophin bado haueleweki.Hasa, wabebaji wa kike huonyesha muundo wa mosaiki wa usemi wa utrophin, na uwiano kati ya dystrophin na utrophin unaweza kuathiri kiwango cha upanuzi wa moyo na mishipa kwa wagonjwa hawa,69 ingawa mifano ya murine ya wabebaji imeonyeshwa..
Kitanzi kidogo cha dystroglycan kina protini mbili, α- na β-dystroglycan (α-, β-DG), zote zikiwa zimenakiliwa kutoka kwa jeni ya DAG1 na kisha kugawanywa baada ya kutafsiriwa katika vijenzi viwili vya protini 71 .α-DG ina glycosylated sana katika kipengele cha ziada cha seli za DGC na huingiliana moja kwa moja na mabaki ya proline katika laminin α2 na vilevile na agrin72 na picaculin73 na eneo la CT/CR la dystrophin73,74,75,76.Glycosylation iliyounganishwa na O, hasa ya mabaki ya serine, inahitajika kwa mwingiliano wake na ECM.Njia ya glycosylation inajumuisha vimeng'enya vingi ambavyo mabadiliko yao husababisha dystrophy ya misuli (tazama pia Jedwali 1).Hizi ni pamoja na O-mannosyltransferase POMT2, fucutin na fucutin-related protein (FKRP), phosphotransferasi mbili za ribitol ambazo huongeza sanjari la fosfati za ribitol kwenye glycan ya msingi, na protini KUBWA1 inayoongeza xylose na glukosi.Linear uronic acid polysaccharide, pia inajulikana kama matrix glycan mwishoni mwa glycan77.FKRP pia inahusika katika maendeleo na matengenezo ya ECM, na mabadiliko ndani yake husababisha kupungua kwa kujieleza kwa laminini α2 na α-DG77,78,79.Kwa kuongezea, FKRP inaweza pia kuelekeza uundaji wa lamina ya msingi na tumbo la ziada la seli ya moyo kupitia glycosylated fibronectin 80.
β-DG ina motifu inayofunga PPxY ambayo inajanibisha moja kwa moja na kutega YAP12.Hili ni tafuta la kufurahisha kwani linamaanisha kuwa DGC inadhibiti mzunguko wa seli ya cardiomyocyte.α-DH katika cardiomyocytes ya watoto wachanga huingiliana na agrin, ambayo inakuza kuzaliwa upya kwa moyo na DGC76 lysis kutokana na kukomaa kwa seli.Kadiri moyo wa moyo (cardiomyocytes) unavyokomaa, usemi wa aggrin hupungua kwa kupendelea laminin, ambayo inadhaniwa kuchangia kukamatwa kwa mzunguko wa seli76.Morikawa12 ilionyesha kuwa kuporomoka mara mbili kwa dystrophin na salvador, kidhibiti hasi cha YAP, husababisha kuongezeka kwa kasi kwa cardiomyocytes kwenye rumen inayosababisha infarct.Hii ilisababisha wazo la kusisimua kwamba upotoshaji wa YAP unaweza kuwa wa thamani ya kliniki katika kuzuia kupoteza kwa tishu baada ya infarction ya myocardial.Kwa hivyo, uchanganuzi wa DGC unaotokana na agrin unaweza kuwakilisha mhimili unaoruhusu kuwezesha YAP na ni njia inayowezekana ya kuzaliwa upya kwa moyo.
Kimechanically, α- na β-DG zinahitajika kudumisha mwingiliano kati ya sarcolemma na safu ya basal 81.Nambari zote mbili za α-DG na α7 huchangia kuzalisha kwa nguvu katika genge la gharama, na upotevu wa α-DG husababisha kutenganishwa kwa sarcolemma kutoka kwa lamina ya msingi, na hivyo kuacha tishu za misuli ya mifupa kuwa hatarini kwa uharibifu unaosababishwa na kusinyaa.Kama ilivyoelezwa hapo awali, mchanganyiko wa dystroglycan hudhibiti mauzo ya jumla ya DGCs, ambapo kuunganisha kwa lamiini ya ligand husababisha fosforasi ya tyrosine ya motifu inayofunga PPPY ya β-DG892.Phosphorylation ya Tyrosine hapa inakuza disassembly ya dystrophin, ambayo inapindua tata ya DGC.Kisaikolojia, mchakato huu unadhibitiwa sana, ambayo haipo katika dystrophy ya misuli82, ingawa njia za msingi zinazodhibiti mchakato huu hazieleweki kikamilifu.
Unyooshaji wa mzunguko umeonyeshwa kuamilisha njia za ERK1/2 na AMPK kupitia tata ya dystrophin na plectin83 ya protini inayohusiana.Kwa pamoja, plectin na dystroglycan zinahitajika sio tu kufanya kama kiunzi, lakini pia kushiriki katika mechanotransduction, na kuporomoka kwa plectin husababisha kupungua kwa shughuli za ERK1/2 na AMPK83.Plectin pia hufungamana na cytoskeletal intermediate filament desmin, na desmin overexpression imeonyeshwa kuboresha phenotype ya ugonjwa katika mdx:desmin na mdx panya, DMD84 double knockout mouse model.Kwa kuingiliana na β-DG, plectin hufunga DGC kwa njia isiyo ya moja kwa moja kwa sehemu hii ya cytoskeleton.Zaidi ya hayo, dystroglycan huingiliana na protini 2 inayofunga kipokezi cha sababu ya ukuaji (Grb2), ambayo inajulikana kuhusika katika upangaji upya wa cytoskeletal85.Uwezeshaji wa Ras kwa integrin umeonyeshwa kuwa mpatanishi kupitia Grb2, ambayo inaweza kutoa njia inayoweza kuwa ya mazungumzo kati ya integrins na DGC86.
Mabadiliko katika jeni zinazohusika katika glycosylation ya α-DH husababisha kinachojulikana kama dystrophy ya misuli.Dystroglycanopathies huonyesha heterogeneity ya kimatibabu lakini husababishwa zaidi na usumbufu wa mwingiliano kati ya α-DG na laminin α277.Dystrophiglicanoses zinazosababishwa na mabadiliko ya msingi katika DAG1 kwa ujumla ni nadra sana, pengine kwa sababu ni hatari ya kiinitete87, hivyo basi kuthibitisha hitaji la uhusiano wa seli na ECM.Hii ina maana kwamba magonjwa mengi ya glycan ya dystrophic husababishwa na mabadiliko ya protini ya sekondari yanayohusiana na glycosylation.Kwa mfano, mabadiliko katika POMT1 husababisha ugonjwa mbaya sana wa Walker-Warburg, ambao una sifa ya anencephaly na maisha mafupi yaliyopunguzwa (chini ya miaka 3)88.Hata hivyo, mabadiliko ya FKRP hujidhihirisha zaidi kama upungufu wa misuli ya mguu-mshipi (LGMD), ambayo kwa kawaida (lakini si mara zote) ni ndogo kiasi.Hata hivyo, mabadiliko katika FKRP yameonyeshwa kuwa sababu adimu ya WWS89.Mabadiliko mengi yametambuliwa katika FKRP, ambayo mabadiliko ya mwanzilishi (c.826>A) mara nyingi husababisha LGMD2I90.
LGMD2I ni ugonjwa wa kudhoofika kwa misuli kwa kiasi ambao pathogenesis yake inatokana na usumbufu wa muunganisho kati ya tumbo la nje ya seli na saitoskeletoni ya ndani ya seli.Uhusiano uliopo kati ya genotype na phenotype haueleweki kwa wagonjwa walio na mabadiliko katika jeni hizi, na kwa kweli dhana hii inatumika kwa protini zingine za DSC.Kwa nini baadhi ya wagonjwa walio na mabadiliko ya FKRP wanaonyesha hali ya ugonjwa inayolingana na WWS ilhali wengine wana LGMD2I?Jibu la swali hili linaweza kuwa i) ni hatua gani ya njia ya glycosylation inathiriwa na mabadiliko, au ii) kiwango cha hypoglycosylation katika hatua yoyote.Hypoglycosylation ya α-DG bado inaweza kuruhusu kiwango fulani cha mwingiliano na ECM na kusababisha phenotipu isiyo na nguvu zaidi, wakati kujitenga kutoka kwa membrane ya chini ya ardhi huongeza ukali wa phenotipu ya ugonjwa.Wagonjwa walio na LGMD2I pia hutengeneza DCM, ingawa hii haijarekodiwa kidogo kuliko DMD, ikichochea uharaka wa kuelewa mabadiliko haya katika muktadha wa cardiomyocytes.
Subcomplex ya sarcospan-sarcoglycan inakuza uundaji wa DHA na kuingiliana moja kwa moja na β-DH.Kuna sarcoglycans nne za unidirectional katika tishu za moyo: α, β, γ, na δ91.Hivi majuzi imefafanuliwa kuwa mabadiliko ya c.218C>T katika exon 3 ya jeni la SGCA na ufutaji wa sehemu ya heterozygous katika exons 7–8 husababisha LGMD2D92.Hata hivyo, katika kesi hii, waandishi hawakutathmini phenotype ya moyo.
Vikundi vingine vimegundua kuwa SGCD katika miundo ya porcine93 na mouse94 husababisha kupungua kwa usemi wa protini katika tata ya sarcoglycan, kutatiza muundo wa jumla wa DGC na kusababisha DCM.Kwa kuongezea, 19% ya wagonjwa wote walio na mabadiliko ya SGCA, SGCB, au SGCG waliripotiwa kuwa na ugonjwa wa moyo uliopanuka, na 25% ya wagonjwa wote pia walihitaji msaada wa kupumua95.
Mabadiliko recessive katika sarcoglycan (SG) δ husababisha kupunguzwa au kutokuwepo kabisa kwa sarcoglycan changamani na hivyo basi DGC katika tishu za moyo na huwajibika kwa LGMD na DCM96 inayohusishwa nayo.Jambo la kushangaza ni kwamba mabadiliko makubwa-hasi katika SG-δ ni mahususi kwa mfumo wa moyo na mishipa na ndiyo sababu ya ugonjwa wa moyo kupanuka wa kifamilia97.SG-δ R97Q na R71T mabadiliko makubwa-hasi yameonyeshwa kuonyeshwa kwa uthabiti katika cardiomyocytes ya panya bila uharibifu mkubwa wa jumla ya DGC98.Hata hivyo, seli za moyo zinazobeba mabadiliko haya huathirika zaidi na uharibifu wa sarcolemma, upenyezaji, na kutofanya kazi kwa mitambo chini ya mkazo wa kimitambo, kulingana na phenotype ya DCM98.
Sarcospan (SSPN) ni tetraspanin ya kDa 25 iliyojanibishwa katika sehemu ndogo ya sarcoglycan na inaaminika kutumika kama kiunzi cha protini99,100.Kama kiunzi cha protini, SSPN hudumisha ujanibishaji na glycosylation ya α-DG99,101.Ufafanuzi wa kupita kiasi wa SSPN katika mifano ya panya umepatikana kuongeza kuunganisha kati ya misuli na laminini 102 .Kwa kuongeza, SSPN imeonyeshwa kuingiliana na integrins, na kupendekeza kiwango cha mazungumzo kati ya commissures mbili za mbavu, DGC, na muundo wa integrin-talin-vinculin glycoprotein100,101,102.Kuporomoka kwa SSPN pia kulisababisha ongezeko la α7β1 katika misuli ya mifupa ya panya.
Utafiti wa hivi majuzi ulionyesha kuwa ujielezaji kupita kiasi wa sarcospan huongeza kukomaa na glycosylation ya α-DG katika tishu za moyo bila kutegemea galactosylaminotransferase 2 (Galgt2) katika modeli ya panya ya mdx ya DMD, na hivyo kupunguza ugonjwa wa phenotype 101. Kuongezeka kwa glycosylation ya dystroglycan tata inaweza kuimarisha mwingiliano ECM, na hivyo kupunguza zaidi ugonjwa huo.Zaidi ya hayo, yameonyesha kuwa udhihirisho wa kupita kiasi wa sarcospan hupunguza mwingiliano wa β1D integrin na DGC, ikiangazia jukumu linalowezekana la sarcospan katika udhibiti wa integrin complexes101.
Syntrofini ni familia ya protini ndogo (58 kDa) ambazo hujanibishwa kwa DGC, hazina shughuli za kimsingi za enzymatic, na hutumika kama adapta za molekuli103,104.Isoforms tano (α-1, β-1, β-2, γ-1 na γ-2) zimetambuliwa zinaonyesha usemi mahususi wa tishu, na isoform ya α-1 ikionyeshwa zaidi katika tishu za misuli iliyopigwa 105.Syntrofini ni protini muhimu za adapta zinazowezesha mawasiliano kati ya dystrophin na molekuli za ishara, ikiwa ni pamoja na nitriki ya nitriki ya nitriki synthase (nNOS) katika misuli ya mifupa106.α-syntrofini huingiliana moja kwa moja na kikoa cha kurudia cha spectrin cha dystrophin 16-17, ambacho kwa upande wake hufunga kwa motifu ya kumfunga nNOS106,107 PDZ.
Syntrofini pia huingiliana na dystrobrevin kupitia vikoa vinavyofunga PH2 na SU, na pia huingiliana na actin cytoskeleton 108 .Kwa hakika, syntrophins inaonekana kuwa na jukumu muhimu sana katika udhibiti wa mienendo ya cytoskeletal, na isoforms α na β zinaweza kuingiliana moja kwa moja na F-actin 108 na hivyo uwezekano wa kuwa na jukumu katika udhibiti wa tensegrity na biomechanics ya seli. athari.Kwa kuongeza, syntrophins zimeonyeshwa kudhibiti cytoskeleton kupitia Rac1109.
Kurekebisha viwango vya syntrophin kunaweza kurejesha utendakazi, na uchunguzi wa hivi majuzi kwa kutumia mini-dystrophin ulionyesha kuwa muundo wa ΔR4-R23/ΔCT uliweza kurejesha α-syntrofini pamoja na protini nyingine za DGC kwa viwango vinavyolinganishwa na WT mdx cardiomyocytes.
Mbali na jukumu lao katika udhibiti wa cytoskeleton, syntrophins pia imeandikwa vizuri katika udhibiti wa njia za ion 111,112,113.Motifu inayofunga PDZ ya syntrophins inadhibiti chaneli ya Nav1.5111 inayotegemea voltage ya moyo, ambayo ina jukumu muhimu katika kuanzisha msisimko na upitishaji wa moyo.Inashangaza, katika mfano wa panya wa mdx, njia za Nav1.5 zilionekana kuwa zimepunguzwa na arrhythmias ya moyo ilipatikana kwa wanyama 111 .Kwa kuongeza, familia ya njia za ion za mechanosensitive, njia ya uwezo wa receptor ya muda mfupi (TRPC), imeonyeshwa kuwa inadhibitiwa na α1-syntrophin katika tishu za moyo 113 na kizuizi cha TRPC6 imeonyeshwa kuboresha arrhythmias katika mfano wa panya wa DMD112.Kuongezeka kwa shughuli za TRPC6 katika DMD imeripotiwa kusababisha arrhythmias ya moyo, ambayo hutolewa wakati wa kuchanganya na PKG 112.Kiutaratibu, upungufu wa dystrophin hukuza utitiri unaosababishwa na kunyoosha wa [Ca2+]i ambayo hufanya juu ya mkondo wa TRPC6 ili kuiwasha, kama inavyoonyeshwa katika cardiomyocytes na seli za misuli laini ya mishipa112,114.Uwezeshaji mkubwa wa TRPC6 ili kunyoosha hufanya kuwa mechanosensor kuu na lengo linalowezekana la matibabu katika DMD112,114.
Kupoteza kwa dystrophin husababisha lysis au ukandamizaji wa alama ya tata nzima ya DGC, na kupoteza baadae kazi nyingi za mechanoprotective na mechanotransduction, na kusababisha phenotype ya janga inayoonekana katika tishu za misuli iliyopigwa katika DMD.Kwa hivyo, inaweza kuwa jambo la busara kuzingatia kwamba RSK hufanya kazi kwa tamasha na kwamba vipengele vya mtu binafsi vinategemea kuwepo na utendakazi wa vipengele vingine.Hii ni kweli hasa kwa dystrophin, ambayo inaonekana kuhitajika kwa mkusanyiko na ujanibishaji wa tata ya sarcolemma katika cardiomyocytes.Kila sehemu ina jukumu la kipekee katika kuchangia uimarishaji wa jumla wa sarcolemma, ujanibishaji wa protini muhimu za nyongeza, udhibiti wa njia za ioni na usemi wa jeni, na upotezaji wa protini moja katika DGC husababisha kuharibika kwa myocardiamu nzima.
Kama inavyoonyeshwa hapo juu, protini nyingi za DGC zinahusika katika mechanotransduction na kuashiria, na dystrophin inafaa hasa kwa jukumu hili.Ikiwa DGC iko kwenye mbavu, hii inathibitisha maoni kwamba inashiriki katika mechanotransduction pamoja na integrins.Kwa hivyo, DGC kimwili hupitia uhamisho wa nguvu ya anisotropiki na kushiriki katika upangaji upya wa mechanosensory na cytoskeletal ya mazingira madogo ya ndani ya seli, kulingana na mtindo wa tensegrity.Zaidi ya hayo, Dp427m huhifadhi nguvu zinazoingia za kibayomechanika kwa kupanua marudio ya vioo ndani ya kikoa chake kikuu, na hivyo kufanya kazi kama mechanoprotector kwa kudumisha nguvu ya 25 ya kupumulia ya pN juu ya masafa ya nm 800 yaliyopanuliwa.Kwa kugawanyika, dystrophin ina uwezo wa "kuzuia" nguvu ya kupumzika kwa contraction inayozalishwa na cardiomyocytes10.Kwa kuzingatia utofauti wa protini na phospholipids zinazoingiliana na vikoa vinavyorudiwa vya spectrin, ni jambo la kufurahisha kukisia ikiwa kurudia kwa spectrin kutabadilisha kinetiki zinazofungamanisha za protini za mechanosensitive kwa njia sawa na ile ya talin116,117,118.Walakini, hii bado haijabainishwa na uchunguzi zaidi unahitajika.